一、背景
一般來說，應分析和評估用環氧乙烷滅菌的醫療器械的滅菌后殘留物，因為殘留物的數量與接觸該醫療器械的人的健康密切相關。環氧乙烷是一種中樞神經系統抑制劑。如果與皮膚接觸，會迅速出現紅腫，幾個小時后會出現起泡，反復接觸會引起過敏。將液體濺入眼睛會導致角膜燒傷。如果長期接觸少量，可出現神經衰弱綜合征和植物神經障礙。據報道大鼠急性口服LD50為330mg/Kg，環氧乙烷可增加小鼠骨髓染色體畸變率[1]。據報道，接觸環氧乙烷的工人的致癌性和死亡率較高。[2] 2-氯乙醇與皮膚接觸會引起皮膚紅斑；它可經皮吸收而引起中毒?？诜赡苤旅?。長期長期接觸會對中樞神經系統、心血管系統和肺部造成損害。國內外對乙二醇的研究結果一致認為，乙二醇本身毒性較低。它的新陳代謝體內過程與乙醇相同，通過乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶的代謝，主要產物為乙醛酸、草酸和乳酸，它們具有較高的毒性。因此，許多標準對環氧乙烷滅菌后的殘留物有具體要求。例如，GB/T 16886.7-2015《醫療器械生物學評價第7部分：環氧乙烷滅菌殘留物》、YY0290.8-2008《眼科光學人工晶狀體第8部分：基本要求》等標準對環氧乙烷和2-氯乙醇的殘留限量有詳細要求，明確指出，當2-氯乙醇存在于環氧乙烷滅菌的醫療器械中，其最大允許殘留量也受到明確限制。因此，有必要全面分析環氧乙烷的生產、運輸和儲存、醫療器械的生產以及滅菌過程中常見殘留物（環氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇）的產生情況。

二、滅菌殘留物分析
環氧乙烷的生產工藝分為氯醇法和氧化法。其中，氯醇法是早期環氧乙烷的生產方法。主要包括兩個反應過程：第一步：C2H4+HClO–CH2Cl–CH2OH；第二步：CH2Cl–CH2OH+CaOH2–C2H4O+CaCl2+H2O。其反應過程中間產物為2-氯乙醇（CH2Cl-CH2OH）。由于氯醇法技術落后，對環境污染嚴重，再加上產品對設備腐蝕嚴重，大多數生產廠家已經消除[4]。氧化法[3]分為空氣法和氧氣法。根據氧氣純度的不同，生產主要包括兩個反應過程：第一步：2C2H4+O2–2C2H4O；第二步：C2H4+3O2–2CO2+H2O。目前環氧乙烷的工業生產目前環氧乙烷工業生產主要采用以銀為催化劑的乙烯直接氧化工藝。因此，環氧乙烷的生產工藝是決定滅菌后2-氯乙醇評價的一個因素。參照GB/T 16886.7-2015標準中的相關規定執行環氧乙烷滅菌工藝的確認和開發，根據環氧乙烷的物理化學性質，大部分殘留物在滅菌后以原始形式存在。影響殘留物量的因素主要包括醫療器械對環氧乙烷的吸附、包裝材料和厚度、滅菌前后的溫度和濕度、滅菌作用時間和分解時間、儲存條件等，而上述因素決定了環氧乙烷。據文獻[5]報道，環氧乙烷滅菌的濃度通常選擇為300-1000mg.L-1。環氧乙烷在滅菌過程中的損失因素主要包括：醫療器械的吸附、在一定濕度條件下的水解等。500-600mg.L-1的濃度相對經濟有效，減少了環氧乙烷的消耗和滅菌物品上的殘留物，節省了滅菌成本。氯在化學工業中有著廣泛的應用，許多產品與我們息息相關。它可以用作中間體，如氯乙烯，也可以用作最終產品，如漂白劑。同時，氯還存在于空氣、水等環境中，對人體的危害也很明顯。因此，在對相關醫療器械進行環氧乙烷滅菌時，應考慮對產品的生產、滅菌、儲存等方面進行綜合分析，并采取有針對性的措施控制2-氯乙醇的殘留量。據文獻[6]報道，環氧乙烷滅菌的創可貼經過72小時分解后，2-氯乙醇含量達到近150μg/片，參照GB/T16886.7-2015標準中規定的短期接觸裝置，患者每日2-氯乙醇的平均劑量不應超過9mg，并且其殘留量遠低于標準中的極限值。
一項研究[7]測量了三種縫線中環氧乙烷和2-氯乙醇的殘留量，環氧乙烷的結果為-可檢測，2-氯乙醇為53.7μg.g-1。YY 0167-2005規定了非吸收性外科縫線環氧乙烷的檢出限，對2-氯乙醇沒有規定?？p合線在生產過程中可能會產生大量的工業用水。我們地下水的四類水質適用于一般工業保護區和人體非直接接觸水域，一般用漂白劑處理，可以控制水中的藻類和微生物，用于殺菌和衛生防疫。它的主要活性成分是次氯酸鈣，它是由氯氣通過石灰石產生的。次氯酸鈣很容易在空氣中降解，主要反應式為：Ca（ClO）2+CO2+H2O–CaCO3+2HClO。次氯酸鹽在光照下易分解為鹽酸和水，主要反應式為：2HClO+光-2HCl+O2。2HCl+O2。氯負離子容易吸附在縫線中，在某些弱酸性或堿性環境下，環氧乙烷與其開環生成2-氯乙醇。據文獻[8]報道，IOL樣品上殘留的2-氯乙醇通過丙酮超聲提取并通過氣相色譜-質譜法測定，但未檢測到。YY0290.8-2008《眼科光學人工晶狀體第8部分：基本要求》規定，人工晶狀體上2-氯乙醇的殘留量每天不應超過2.0μg，每個鏡片的總量不應超過5.0。GB/T16886.7-2015標準提到，2-氯乙醇殘留物引起的眼毒性是相同水平環氧乙烷引起的眼毒的4倍。
綜上所述，在評估環氧乙烷滅菌后的醫療器械殘留物時，應重點關注環氧乙烷和2-氯乙醇，但也應根據實際情況對其殘留物進行綜合分析。

在醫療器械滅菌過程中，一些一次性醫療器械的原料或包裝材料包括聚氯乙烯（PVC），加工過程中PVC樹脂的分解也會產生極少量的氯乙烯單體（VCM）。GB10010-2009醫用聚氯乙烯軟管規定VCM含量不得超過1μg.g-1。VCM在催化劑（過氧化物等）或光和熱的作用下容易聚合，產生聚氯乙烯樹脂，統稱為氯乙烯樹脂。氯乙烯在催化劑（過氧化物等）或光、熱的作用下容易聚合生成聚氯乙烯，統稱為氯乙烯樹脂。當聚氯乙烯被加熱到100°C以上或暴露在紫外線輻射下時，氯化氫氣體可能會逸出。然后氯化氫氣體和環氧乙烷在包裝內的結合會產生一定量的2-氯乙二醇性質穩定，不易揮發。環氧乙烷中的氧原子攜帶兩對孤電子，具有較強的親水性，與負氯離子共存時更容易生成乙二醇。例如：C2H4O+NaCl+H2O–CH2Cl–CH2OH+NaOH。該過程在反應端是弱堿性的，在生成端是強堿性的，并且該反應的發生率低。更高的發生率是環氧乙烷與水接觸形成乙二醇：C2H4O+H2O-CH2OH–CH2OH，環氧乙烷的水合作用抑制其與游離氯負離子的結合。

如果在醫療器械的生產、滅菌、儲存、運輸和使用過程中引入氯負離子，環氧乙烷有可能與它們反應生成2-氯乙醇。由于氯醇法已從生產過程中淘汰，其中間產物2-氯乙醇在直接氧化法中不會出現。在醫療器械生產中，某些原料對環氧乙烷和2-氯乙醇具有較強的吸附性能，因此在滅菌后進行分析時必須考慮對其殘留量的控制。此外，在醫療器械的生產過程中，原料、添加劑、反應抑制劑等都含有氯化物形式的無機鹽，并且在消毒時，環氧乙烷在酸性或堿性條件下開環，發生SN2反應，并與游離氯負離子結合生成2-氯乙醇的可能性必須是小的目前，檢測環氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇的常用方法是氣相法。環氧乙烷也可以通過使用捏紅亞硫酸鹽測試溶液的比色法進行檢測，但其缺點是在實驗條件下，測試結果的真實性受到更多因素的影響，例如確保實驗環境中的恒溫為37°C，以控制乙二醇的反應，以及在顯色處理之后放置待測試溶液的時間。因此，在合格的實驗室中確認方法學驗證（包括準確性、精密度、線性、靈敏度等）對殘留物的定量檢測具有參考意義。

III、 對審查過程的思考
環氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇是醫療器械環氧乙烷滅菌后常見的殘留物。進行殘留評估時，應考慮在環氧乙烷的生產和儲存、醫療器械的生產和滅菌過程中引入相關物質。
在實際的醫療器械審評工作中，還有兩個問題需要重點關注：1。是否有必要對2-氯乙醇的殘留物進行檢測。在環氧乙烷的生產中，如果采用傳統的氯醇法，雖然在生產過程中會采用純化、過濾等方法，但環氧乙烷氣體中仍會在一定程度上含有中間產物2-氯乙醇，需要對其殘留量進行評估。如果使用氧化法，則不引入2-氯乙醇，但應考慮環氧乙烷反應過程中相關抑制劑、催化劑等的殘留量。醫療器械在生產過程中使用了大量的工業用水，成品中也吸附了一定量的次氯酸鹽和氯負離子，這就是可能存在2-殘留物中的氯乙醇。也有醫療器械的原料和包裝是含有元素氯的無機鹽或結構穩定、不易斷鍵的聚合物材料等情況。因此，有必要全面分析是否必須檢測2-氯乙醇殘留的風險進行評估，如果有足夠的證據表明它不會被引入2-氯乙醇中或低于檢測方法的檢測限，則可以忽略該試驗來控制其風險。用于乙二醇殘留物的分析評估。與環氧乙烷和2-氯乙醇相比，乙二醇殘留物的接觸毒性更低，但由于環氧乙烷的生產和使用也會接觸到二氧化碳和水，而環氧乙烷和水容易產生乙二醇，滅菌后乙二醇的含量與標準是醫療器械技術審評的工具之一，醫療器械技術評審應圍繞產品設計開發、生產、儲存、使用等方面的安全性和有效性的基本要求，綜合分析影響安全性和效果的因素，進行理論和實踐，立足科學，實事求是，而不是直接參照標準，脫離產品設計、研發、生產和使用的實際情況。審評工作應更加注重對醫療器械生產質量體系相關環節的控制，同時現場審評也應以“問題”為導向，充分發揮“眼睛”的作用，提高審評質量，達到科學審評的目的。

資料來源：國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心